Cientistas usam bactérias do sistema digestivo na criação de novos medicamentos para Parkinson, câncer e autismo

Michael Prince

Floresta dentro do corpo
Mark Smith, cofundador da Finch Therapeutics, no escritório da empresa em Somerville, Massachusetts: “A microbiota é quase como uma floresta tropical dentro do nosso corpo”

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Dores agudas atingiam o estômago do paciente, e ele tinha disenteria constante. Sete rodadas de antibióticos ao longo de 18 meses só o fizeram se sentir pior.

Um homem de 20 e poucos anos anteriormente saudável, que deseja permanecer anônimo, vinha tendo um caso recorrente de Clostridium difficile, ou C. diff, depois de extrair a vesícula biliar, em 2012. Pacientes hospitalizados estão sujeitos ao C. diff porque o tratamento com antibióticos para outras moléstias destrói a capacidade de combate a infecções daquilo que os cientistas chamam de microbiota intestinal, os trilhões de células que se movimentam pelo sistema digestivo humano. “Aquilo não afetou só o meu intestino”, conta ele. “Eu ficava exausto o tempo inteiro. Tinha uma confusão mental horrível. Não conseguia me concentrar.”

Desesperado, ele pesquisou possíveis tratamentos e encontrou artigos sobre a cura da infecção por meio de transplantes fecais. Contudo, seu gastroenterologista se recusou a realizar o procedimento. Então, ele decidiu resolver a questão por conta própria. Pediu ao colega de quarto que fornecesse uma pequena “amostra”, comprou um kit de enema, bateu, passou por um filtro de café e bombeou a estranha mistura para dentro de seu intestino. Como que num passe de mágica, ele se recuperou por completo em poucos dias.

Bem-vindo à nova e mais promissora fronteira da medicina. Um crescente corpo de pesquisa científica dos últimos 15 anos vem destacando o papel crucial que a microbiota desempenha na saúde humana. Esse novo entendimento pode levar a tratamentos revolucionários para uma ampla variedade de doenças – desde as óbvias, como doenças digestivas e alergias alimentares, até algumas surpreendentes, como câncer e autismo. Já está sendo desenvolvido um medicamento derivado da microbiota para prevenir asma infantil.

Falando sem rodeios, a ideia é usar micróbios intestinais como remédios. Mais de 50 mil artigos científicos dos últimos cinco anos exploram os efeitos da microbiota. Vários tipos de bactérias intestinais parecem estimular ou suprimir as respostas imunológicas do corpo, enquanto outras parecem combater micróbios causadores de patologias. Uma onda de pesquisas de ponta tem o potencial de criar uma série de novos tratamentos que reduzirão enormemente o sofrimento humano – e gerarão altos lucros para os pioneiros desse campo.

Quando os cientistas transferiram as células da microbiota intestinal de camundongos obesos para camundongos magros, os que as receberam ganharam peso. Em um estudo, os pacientes com melanoma que tinham a microbiota mais diversificada apresentaram a melhor resposta à imunoterapia. E camundongos nos quais foram injetadas bactérias intestinais de corredores de maratona correram distâncias maiores. Um novo medicamento somente para a obesidade pode valer mais de US$ 20 bilhões.

Em um estudo randomizado, 94% dos pacientes com C. diff recorrente se recuperaram após receberem transplantes fecais

Até agora, o tratamento mais convincente derivado da microbiota é um transplante fecal vivo para combater o C. diff, que, a cada ano, acomete meio milhão de norte-americanos e mata 15 mil. Em 2013, o “New England Journal of Medicine” publicou um artigo que pegou a comunidade científica de surpresa e deu início aos investimentos no desenvolvimento de fármacos a partir da microbiota. Em um estudo randomizado, 94% dos pacientes com C. diff recorrente se recuperaram após receberem transplantes fecais. Para efeito de comparação, medicamentos contra o câncer com taxas de eficácia baixas, às vezes de 10%, já foram aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA.

Bilhões de dólares estão sendo injetados na medicina da microbiota. O médico Gbola Amusa, sócio do Chardan, banco de investimentos de Nova York voltado à saúde, calcula o valor total investido desde 2014 em mais de US$ 5 bilhões. Bilionários da tecnologia, entre os quais Bill Gates, Marc Benioff, fundador da Salesforce, e Vinod Khosla, capitalista de risco do Vale do Silício, estão financiando startups que trabalham com a microbiota, sendo que Gates, Benioff e Mark Zuckerberg fizeram doações para auxiliar pesquisas sobre a microbiota em instituições como Stanford, Universidade de Washington em St. Louis e Universidade da Califórnia em São Francisco.

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Começou a corrida para a aprovação, pela FDA, do primeiro medicamento feito a partir de bactérias intestinais. No entanto, essa ciência é jovem e carece de comprovação. Na Oppenheimer, em Nova York, Mark Breidenbach diz que o entusiasmo dos investidores com as empresas de microbiota está em queda porque “não há consenso sobre o que ela é capaz de fazer”.

Amusa é mais otimista. “A ciência está mudando”, diz ele. “Quando ela trouxer provas, essas empresas de biotecnologia não valerão centenas de milhões de dólares, e sim bilhões.”

Sediada em Somerville, Massachusetts, a Finch Therapeutics é uma das mais promissoras startups que desenvolvem medicamentos a partir da microbiota. O cofundador Mark Smith, de 33 anos, era pós-graduando em microbiologia no MIT quando o paciente na casa dos 20 anos com C. diff pediu ajuda. “Eu tive que dizer a ele que sou microbiologista, e não médico”, conta Smith.

Quando Smith ainda estava no MIT, em 2013, o suplício daquele paciente motivou-o a criar a Open-Biome, equivalente a um banco de sangue público para fezes humanas. De lá para cá, essa organização sem fins lucrativos de Cambridge, Massachusetts, a primeira do gênero no mundo, forneceu “material” para mais de 53 mil transplantes em 1.200 hospitais e clínicas.

Em 2016, animado com a demanda de transplantes, Smith fundou a Finch (nome inspirado no pássaro tentilhão – finch, em inglês –, do qual Charles Darwin descobriu uma grande variedade nas Ilhas Galápagos), empresa com fins lucrativos voltada a desenvolver um comprimido para C. diff aprovado pela FDA. Atualmente, a maioria dos médicos realiza transplantes do gênero por meio de uma colonoscopia que pode custar até US$ 5 mil. O procedimento não é aprovado pela FDA nem coberto de forma confiável por seguro.

Smith e seus 80 funcionários ocupam dois andares em um parque industrial que antes abrigava escritórios administrativos e espaço de armazenamento para os museus de arte de Harvard. Alto e esbelto, com penetrantes olhos azuis, ele recebe bem as inevitáveis piadas com o fato de ele ser um empreendedor das fezes humanas. No Halloween, usou uma fantasia de emoji de cocô no escritório, onde as copiadoras têm nomes como Squatty Potty (referência a um banquinho que facilita a evacuação) e Magic Stool Bus (brincadeira com o desenho animado Magic School Bus, fazendo trocadilho entre school, escola, e stool, fezes).

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O capital que ele vem levantando, porém, é coisa séria. Fundos de risco investiram US$ 130 milhões, e a Finch tem uma parceria com a gigante farmacêutica Takeda, de Tóquio, para desenvolver medicamentos para colite ulcerativa e doença de Crohn, as quais somam 10 milhões de portadores no mundo. A Finch também trabalha em uma droga para autismo.

Tradicionalmente, os cientistas partem de dados coletados por meio de experimentos com camundongos. A Finch está adotando uma abordagem do tipo “humanos primeiro”, pulando os roedores e analisando fezes de pacientes humanos que se recuperaram após receberem transplantes fecais. “Estamos vendo o que funciona nos pacientes e descobrindo como fabricar nossos medicamentos de cima para baixo”, explica Smith. “Isso se chama tradução inversa.”

No caso de um de seus remédios para C. diff, a Finch extrai o que Smith descreve como o “espectro completo” das bactérias de uma amostra de fezes humanas proveniente de um paciente tratado com sucesso; submete-a à liofilização e fornece o equivalente a um transplante fecal em um único comprimido. A empresa também está trabalhando em medicamentos mais simples, feitos com cinco a dez bactérias essenciais. Até o fim do segundo trimestre de 2020, ela espera ter os resultados de seu primeiro estudo de Fase 2 (que comprova a eficácia) da cápsula de espectro completo para C. diff. “Mesmo que só alguns dos tratamentos com microbiota nos quais os cientistas estão trabalhando se concretizem”, diz Smith, “isso terá um impacto imenso na saúde pública.”

Michael Prince

Remédios a partir de micróbios
Bernat Olle, cofundador e CEO da Vedanta Biosciences, em um dos laboratórios da empresa em Cambridge: “Não existe hoje nenhum outro campo médico tão promissor para o futuro da medicina quanto a microbiota”

Outro doutor pelo MIT, Bernat Olle, de 40 anos, administra a Vedanta Biosciences, empresa de nove anos de idade sediada em Cambridge, que desenvolve medicamentos a partir da microbiota e conta com US$ 112 milhões em financiamento, inclusive US$ 10 milhões da Fundação Bill e Melinda Gates. O investimento de Gates apoia as pesquisas pré-clínicas da Vedanta destinadas a desenvolver uma droga derivada de bactérias intestinais que preveniria a desnutrição infantil em países em desenvolvimento. Quase 200 milhões de crianças menores de 5 anos sofrem de magreza ou crescimento retardado, o que resulta em pelo menos 1,5 milhão de mortes por ano. “As crianças desnutridas têm dificuldade para ganhar peso, mesmo quando recebem alimentação suficiente”, comenta Olle. “Vêm surgindo pesquisas que indicam que isso ocorre devido ao desenvolvimento anormal da microbiota intestinal e que cepas bacterianas intestinais benéficas podem ajudar a corrigir esse desequilíbrio.”

A Vedanta também tem duas parcerias com grandes companhias farmacêuticas, entre as quais a Bristol-Myers Squibb, para desenvolver medicamentos que visam a aumentar a eficácia da imunoterapia no tratamento de melanoma e de câncer colorretal e gástrico. Assim como a Finch, a Vedanta está desenvolvendo um fármaco para combater o C. diff recorrente.

No labirinto de laboratórios e salas de armazenamento da Vedanta há um congelador que contém amostras de 275 doadores de quatro continentes, inclusive de uma tribo indígena da Papua-Nova Guiné. A Vedanta está isolando e testando as bactérias de cada uma delas, na esperança de determinar quais cepas geram os medicamentos mais eficazes. Imigrante catalão magro e grisalho que vai ao trabalho de bicicleta, Olle veio aos EUA em 2002 para estudar engenharia química no MIT, onde enfocou a emergente ciência de usar organismos vivos, como bactérias, para produzir remédios. Em 2007, depois de concluir um doutorado no MIT e um MBA na Sloan School, ele ingressou na PureTech Health, uma empresa de biotecnologia de Boston.

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Em 2010, a PureTech concedeu-lhe financiamento para abrir a Vedanta com cinco cofundadores, todos cientistas, entre os quais grandes nomes como Kenya Honda, professor de microbiologia da faculdade de medicina da Universidade Keio, em Tóquio. Honda havia publicado um artigo inovador sobre a ligação entre as bactérias intestinais e as células T reguladoras, sobre as quais se sabe que previnem doenças inflamatórias. “Você pode pensar nelas como as forças de paz da ONU no intestino”, diz Olle. “O trabalho de Honda indicava que as células que contêm o DNA humano são influenciadas pelas bactérias que vivem dentro de você.” “Esse trabalho me obrigou a repensar o que significa ser humano”, relata Olle. “Não somos produto apenas do genoma do Homo sapiens.”

Toda corrida do ouro atrai sua parcela de charlatães e aproveitadores. Mais de meia dúzia de startups estão usando a palavra “microbiota” em seu marketing para vender exames de fezes. Esses kits, que pedem que o consumidor envie uma pequena amostra a um laboratório, alegam fornecer valiosos dados de saúde e conselhos nutricionais personalizados. Tudo isso apesar do consenso, entre os cientistas, de que ainda não é possível extrair recomendações alimentares úteis a partir dos dejetos de uma pessoa. Para evitar a supervisão hostil da FDA, os vendedores de kits têm o cuidado de não fazer nenhuma afirmação específica sobre o diagnóstico ou tratamento de determinadas doenças.

Michael Prince

Medicina como espetáculo
O fundador da Viome, Naveen Jain, na sede da empresa em Bellevue, Washington: “O objetivo é mostrar cientificamente que não se trata de vodu nem de placebo”

Quatro anos atrás, o ex-bilionário da InfoSpace Naveen Jain, de 60 anos, lançou a Viome, sediada em Bellevue, estado de Washington, que vende um “teste de inteligência intestinal” via internet por US$ 119. Depois de analisar uma amostra de fezes do tamanho de uma ervilha, ela envia aos clientes um relatório personalizado de 60 páginas
com recomendações alimentares “destinadas a equilibrar sua microbiota como um todo”. O relatório pode recomendar, por exemplo, que a pessoa aumente o consumo de “superalimentos”, como brotos de alfafa e anchovas, ou que evite feijão verde e kombucha. Jain diz que a Viome vendeu mais de 100 mil kits e obteve um faturamento superior a US$ 15 milhões no ano passado.

“As afirmações da Viome não são respaldadas por nenhuma publicação científica”, diz o professor de microbiologia médica Jonathan Eisen, que dirige a pesquisa em microbiota na Universidade da Califórnia em Davis. “Na verdade, o que eles estão dizendo é enganoso.” Uma dúzia de ex-funcionários da Viome diz acreditar que a empresa estava vendendo um produto de utilidade duvidosa. Seis desses ex-funcionários descrevem as recomendações alimentares como “pseudociência”.

“Quem diz isso não entende como nossa ciência funciona e como fazemos recomendações”, rebate Jain. “Não cabe a mim convencer a todos; o que cabe a mim é continuar ajudando a transformar o mundo em um lugar melhor.”

Tagarela e propenso a se autopromover em um fluxo de consciência entusiasmado, Jain imigrou da Índia para os EUA em 1982 e trabalhou na Microsoft de 1989 a 1996, quando fundou a InfoSpace, também em Bellevue, que fornecia conteúdo da internet para os primeiros celulares. Seu patrimônio líquido chegou a US$ 8 bilhões, depois despencou a US$ 220 milhões com o estouro da primeira bolha da internet. Seguiu-se uma enxurrada de processos judiciais dos acionistas, e o conselho de administração da InfoSpace o destituiu do cargo de CEO no final de 2002. Antes de sair da InfoSpace, ele comprou uma mansão de US$ 13 milhões à beira do lago Washington, não muito longe das residências de Jeff Bezos e Bill Gates.

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Apesar de não ter formação médica ou científica, Jain conseguiu arrecadar US$ 75 milhões com investidores como Benioff e Khosla. Ambos se recusaram a comentar sobre seus investimentos relacionados à microbiota. Mas Alex Morgan, diretor da Khosla Ventures com graduação em medicina e doutorado por Stanford, insinua que a decisão da Khosla de financiar a Viome não tem nada a ver com conselhos alimentares. Em vez disso, diz ele, a firma investiu na Viome porque esta contratou uma equipe de cientistas do Laboratório Nacional de Los Alamos, ligado ao Departamento de Energia dos EUA. Além disso, a Viome tinha feito um acordo com o laboratório para licenciar uma valiosa plataforma tecnológica que tem uma capacidade inigualável de sequenciar a atividade bioquímica de micro-organismos.

Portanto, mesmo que Jain esteja vendendo poções mágicas, a Viome pode ter um valor substancial. Aliás, em novembro de 2019, a gigante farmacêutica britânica GlaxoSmith-Kline fechou um contrato de royalties com a Viome para usar a tecnologia desta no desenvolvimento de vacinas derivadas da microbiota. Quem investiu em Jain poderá ganhar uma bolada.

Michael Prince

Conexão intestino-cérebro
Sarkis Mazmanian, professor da Caltech, em um de seus laboratórios em Pasadena, Califórnia. Em um estudo pioneiro, ele transferiu bactérias intestinais de seres humanos com autismo para camundongos estéreis – e eles exibiram comportamentos semelhantes aos do autismo

Na Caltech, em Pasadena, Califórnia, o microbiologista Sarkis Mazmanian, de 47 anos, é considerado um dos principais gurus da pesquisa em microbiota. Em 2012, a Fundação MacArthur concedeu a ele um subsídio destinado a “gênios” no valor de US$ 500 mil por seu trabalho sobre o papel da microbiota nas doenças. Desde então, ele vem explorando uma das conexões mais intrigantes da saúde humana: o “eixo intestino-cérebro”. A hipótese de trabalho é que os micróbios da sua barriga têm um impacto direto na sua saúde neurológica, o que tem implicações profundas no autismo, Parkinson e Alzheimer.

Em 2008, dois anos após ingressar no corpo docente da Caltech, Mazmanian publicou na revista científica “Nature” uma reportagem de capa que documentava seu tratamento bem-sucedido de doença inflamatória intestinal em camundongos, usando bactérias do intestino humano. Um colega da Caltech, Paul Patterson, que pesquisava autismo em camundongos, viu uma possível ligação com os problemas digestivos enfrentados por até 60% das crianças autistas.

Juntos, eles começaram a testar se bactérias intestinais humanas poderiam induzir e atenuar sintomas semelhantes ao autismo em camundongos. No meio dos primeiros trabalhos, Patterson recebeu um diagnóstico de câncer cerebral mortal. Em maio de 2014, em um quarto hospitalar da UCLA onde Patterson estava aguardando a cirurgia, Mazmanian assinou documentos dando ao primeiro uma participação em uma empresa que desenvolveria medicamentos a partir dos experimentos deles. “Eu queria que o Paul tivesse o reconhecimento de sua contribuição”, diz Mazmanian. Patterson faleceu no mês seguinte.

Mazmanian está conduzindo as pesquisas em seu laboratório de subsolo na Caltech, onde mil camundongos sem germes, paridos por cesariana em condições estéreis para garantir que sejam isentos de bactérias, vivem dentro de bolhas retangulares envoltas em plástico. Estudantes de pós-graduação inserem diversos micróbios intestinais na comida dos animais para testar quais bactérias causam, nos camundongos, tremores e problemas motores correlacionados aos sintomas da doença de Parkinson em seres humanos.

Em 2016, o doutor em química David Donabedian, que na época era sócio da Longwood Fund, uma firma de capital de risco de Boston, ofereceu-se para conseguir o dinheiro e os recursos de pesquisa necessários para fazer avançar o empreendimento biotecnológico de Mazmanian. A empresa, Axial Biotherapeutics, com sede em Waltham, Massachusetts, tem US$ 55 milhões em financiamento e 30 funcionários. Sob o comando de Donabedian como CEO, a Axial está nos estágios iniciais do desenvolvimento de drogas sintéticas feitas de pequenas moléculas, que a empresa espera que absorvam os subprodutos específicos (denominados “metabólitos”) de bactérias intestinais que parecem exacerbar os sintomas do autismo. Ela também está trabalhando em um fármaco para tratar os problemas digestivos que acometem muitos portadores de Parkinson.

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Nos EUA, mais de 1 milhão de pessoas sofrem de autismo, e não há medicamentos para tratá-lo; outro milhão tem Parkinson. Qual seria o valor de um medicamento aprovado pela FDA para qualquer uma dessas moléstias? “Não posso lhe dar um tamanho de mercado”, diz Donabedian. “Mas, se qualquer um deles der certo, será enorme.”

Chris Howerton, analista de biotecnologia do banco de investimentos nova-iorquino Jefferies, é menos tímido. “Se cada artigo sobre a microbiota se transformar em um tratamento comprovado, isso poderá impactar os mercados de medicamentos para a maioria das principais categorias de doenças, os quais, somados, valeram US$ 350 bilhões em 2018 só nos EUA”, diz ele. “A amplitude da aplicação potencial da microbiota é irresistível.”

Reportagem publicada na edição 76, lançada em abril de 2020